I pranishëm në 70 për qind të kancereve, ky gjen shihet si një rregullator qendror, por ka rezultuar jashtëzakonisht i vështirë për t’u frenuar me barna.
Nga Carolyn Y. Johnson
Një nga objektivat më të pakapshëm, por njëkohësisht më premtues në biologjinë e kancerit, është aq i zakonshëm sa shkencëtarët i kanë vënë edhe një nofkë: McGene.
Në 70 për qind të kancereve, ky gjen — emri i saktë i të cilit është MYC — ka aktivitet të shtuar dhe nxit rritjen agresive, përhapjen dhe mbijetesën e tumoreve në të gjithë trupin. Një studim i publikuar të premten zbulon hollësi mbi qarkun rregullator që i shtyn qelizat të krijojnë kopje shtesë të MYC-it — duke ofruar një objektiv të ri dhe potencialisht më të përshtatshëm për ndërhyrje farmakologjike.
Studimi, i botuar në revistën Molecular Cell, është kërkim bazë; ai ofron më shumë një të dhënë fillestare se si mund të synohet MYC-i sesa një rrugë të qartë drejt një prove klinike që do ta testonte këtë strategji te pacientët me kancer. Megjithatë, ai nxjerr në pah përpjekjet për të zbërthyer biologjinë e ndërlikuar të këtij gjeni, i cili prej dekadash shihet njëkohësisht si një pikë e mundshme e dobët e shumë llojeve të kancerit dhe si një objektiv pothuajse i pamundur për t’u goditur me barna, ose «undruggable».
«Mendoj se të gjitha rrugët çojnë te MYC-i; sado të përpiqesh ta shpërfillësh, ai është aty», tha Dr. Marc Mansour, hematolog dhe studiues i kancerit në University College London, i cili nuk ishte i përfshirë në studim.
Ndryshe nga gjene të tjera nxitëse të kancerit, të cilat bëhen onkogjene pasi pësojnë mutacione, MYC-i është një gjen normal — pa mutacione — por me aktivitet të rritur jashtëzakonisht. Ka disa mekanizma që mund ta çojnë MYC-in në mbishprehje, duke e shndërruar në një «rregullator kryesor» që kontrollon një numër shumë të madh procesesh molekulare dhe u jep qelizave kancerogjene aftësinë të shumohen, t’i shmangen sistemit imunitar dhe të rriten në mënyrë të pakontrolluar.
Studimi i ri shqyrtoi një nga mënyrat se si ndodh kjo: amplifikimin e gjenit, pra grumbullimin e kopjeve shtesë të MYC-it.
Shkencëtarët në Fox Chase Cancer Center në Filadelfia u përqendruan fillimisht te mekanizmat molekularë që rregullojnë se cilat gjene janë aktive. Duke shtuar ose hequr modifikime kimike në kromatinë, ata zbuluan se dy mekanizma rregullatorë epigjenetikë mund të modifikojnë aktivitetin e MYC-it, duke bërë që kopje shtesë të gjenit të grumbullohen ose jo. Shkencëtarët hodhën hipotezën se mund të jetë më e lehtë të synohet njëri prej këtyre mekanizmave rregullatorë sesa vetë MYC-i.
Johnathan Whetstine, drejtor i Cancer Epigenetics Institute në Fox Chase Cancer Center të Temple Health, i cili drejtoi studimin, tha se këta mekanizma mund të krahasohen me vendosjen e shenjave të pikësimit në një fjali, në një mënyrë që mund t’ia ndryshojë ndjeshëm kuptimin.
«Nëse keni një fjali, por unë vendos një presje në vendin e duhur ose të gabuar, apo nuk e përdor fare, mund ta ndryshoj kuptimin: “Le të hamë, presje, gjyshe”, ose “Le të hamë gjyshen”», tha Dr. Whetstine.
Njëri prej rregullatorëve që identifikoi ekipi i tij është një enzimë e quajtur KDM4C, e cila nxit makinerinë qelizore të replikimit të ADN-së të prodhojë kopje shtesë të MYC-it. Kur shkencëtarët përdorën një përbërës eksperimental për të frenuar KDM4C-në në qeliza të kultivuara në laborator dhe te minjtë, numri i kopjeve shtesë të MYC-it u zvogëlua.
Ata identifikuan gjithashtu një tjetër rregullator, SETD2, por ky vepron në drejtim të kundërt, duke e mbajtur amplifikimin e MYC-it nën kontroll. Kur shkencëtarët e çaktivizuan SETD2-në, kopjet shtesë të MYC-it u grumbulluan.
«Për një kohë shumë të gjatë, ideja ka qenë se këto kopje shtesë të MYC-it që vërehen në tumore janë thjesht rezultat i rastësishëm i kaosit gjenomik në qelizat kancerogjene», tha Laura Soucek, biologe molekulare në Vall d’Hebron Institute of Oncology dhe bashkëthemeluese e Peptomyc, një kompani e përqendruar në zhvillimin e barnave që synojnë frenimin e MYC-it.
Studimi i ri, tha ajo, tregon se amplifikimi i MYC-it kontrollohet nga një proces molekular shumë specifik — me një enzimë, SETD2, që vepron si «personazhi i mirë» duke penguar amplifikimin e MYC-it, dhe një tjetër, KDM4C, që është «personazhi i keq» dhe nxit grumbullimin e kopjeve shtesë të gjenit.
Dr. Soucek dhe shkencëtarë të tjerë që nuk morën pjesë në studim paralajmëruan se bëhet fjalë për një studim laboratorik, ende shumë larg nga një strategji terapeutike që mund të zbatohet menjëherë te pacientët. Edhe pse rezultatet hedhin dritë mbi mënyrën se si numri i kopjeve të MYC-it mund të rritet brenda qelizave, disa shkencëtarë thanë se mbetet e paqartë nëse kjo njohuri do të ketë pasoja terapeutike për përpjekjet për ta synuar MYC-in pasi amplifikimi i tij tashmë ka ndodhur, siç është rasti kur kanceri është zhvilluar.
Problemi është se MYC-i është jashtëzakonisht i vështirë për t’u frenuar drejtpërdrejt. Për dekada me radhë, MYC-i ka qenë në listën e objektivave «më të kërkuar» në kërkimin onkologjik, krahas KRAS-it — një gjen që është i mutuar në shumicën e rasteve të kancerit të pankreasit.
Proteina MYC nuk ka xhepa apo zgavra strukturore të përshtatshme ku molekulat e barnave mund të lidhen. Ajo përmban gjithashtu atë që shkencëtarët e quajnë një «rajon intrinsikisht të çrregullt» (intrinsically disordered region), i cili, si një fije e butë spageti, ndryshon vazhdimisht konformacion, duke formuar lakime dhe struktura të ndryshme. Kjo e bën veçanërisht të vështirë projektimin e një bari që mund të lidhet në mënyrë të qëndrueshme me të.
Pavarësisht këtyre sfidave, po përparojnë edhe përpjekje të tjera për ta frenuar drejtpërdrejt MYC-in. Një provë klinike e fazës së hershme, e publikuar në Nature Medicine në vitin 2024, tregoi disa prova të aktivitetit antitumoral të një proteine të vogël që synon drejtpërdrejt MYC-in. Laboratorë të tjerë po përqendrohen te molekulat partnere që ndërveprojnë me MYC-in, si një mënyrë indirekte për të penguar funksionin e tij.
Një nga pyetjet kryesore që mbetet e hapur në këtë fushë është nëse MYC-i është aq qendror për funksionimin normal të qelizave, sa frenimi i tij mund të shkaktojë efekte anësore të rënda.
«Është një pyetje interesante: a mund të synohet me barna?» tha Stephen Elledge, gjenetist në Harvard Medical School. «Dhe nëse e synon me barna, çfarë do të ndodhë?»
Carolyn Y. Johnson është gazetare që mbulon shkencën dhe mjekësinë./NYT
